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新聞資訊

國家最高科技獎得主侯云德:鑄就重大傳染病防控之“盾”

2018/01/08

這里是中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所(以下簡稱“病毒病所”)舊址。2017年度國家最高科學技術(shù)獎獲得者侯云德院士大部分的科研年華都在這里度過。

因為身體的原因,89歲的老先生,逐漸來得少了。但路過樓道里的學術(shù)海報欄,他還是習慣性地停了下來。“哦,是一個腫瘤學研究的報告。”無需借助花鏡,幾分鐘速讀后,侯云德就將滿是英文和術(shù)語的海報內(nèi)容講給記者聽。

四樓的辦公室陳設(shè)簡單,還是30年前的老樣子。“他不太在意外在的東西,生活很簡樸。”病毒病所黨委書記兼法人代表武桂珍研究員說道。

對生活要求不高的侯云德,幾乎把所有的精力都投注在工作上。“……吐盡腹中絲,愿作春蠶卒;只為他人暖,非為自安息”。在他寫的這首名為《決心》的詩中,老科學家的初心可見一斑。孜孜不倦地探索病毒世界,利用所學鑄就重大傳染病防控之“盾”。數(shù)十載的科研芳華里,侯云德寫下一段段人生傳奇。

編織傳染病防控巨網(wǎng)應(yīng)對甲流“一錘定音”

盡管不再從事一線科研工作,但侯云德身上的擔子卻并未卸下來。身為“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項(以下簡稱“傳染病防治”重大專項)技術(shù)總師,他需要幫大伙“出出主意”。

看似輕描淡寫,可在病毒病所副所長董小平看來,每當重大疫情來臨時,侯云德扮演的都是守在火山口上的角色,他要準確地把握疫情走向,提出最佳的應(yīng)對方案。

在衛(wèi)生部的一間會議室里,圍繞甲流疫苗接種一劑還是兩劑,專家們在激烈地討論著。依據(jù)文獻和初步研究結(jié)果,侯云德依據(jù)多年的知識積累一錘定音,提出甲型流感疫苗一劑接種的免疫策略,不同于世衛(wèi)組織推薦的兩劑接種策略。

2009年,全球突發(fā)甲流疫情。疫情來勢洶洶,世衛(wèi)組織將警戒水平提升至最高級別6級。中國迅速建立了衛(wèi)生部牽頭的聯(lián)防聯(lián)控機制,侯云德?lián)卧摍C制專家組長。

“我們火速召集國內(nèi)十家頂尖疫苗生產(chǎn)企業(yè)來開會,一天天倒排,看看最快什么時候能拿出疫苗。”侯云德回憶道。

一劑次接種有效的判斷不是憑空得出的。在疫苗臨床試驗中,數(shù)據(jù)顯示老年人群對此次的甲流病毒有一定的免疫記憶,一劑便可以激活較強的保護性抗體,同時在一般人群中一劑次疫苗可以產(chǎn)生有效的保護性抗體。

侯云德說,在應(yīng)對流感大流行疫情中,除了考慮疫苗一劑次免疫保護效果外,還要充分評價阻斷病毒傳播所需要的人群接種率,并結(jié)合疫苗的生產(chǎn)和接種能力綜合判斷,否則免疫策略也難以實行。

在一系列科學決策的指引下,中國在87天內(nèi)成功研發(fā)出全球首個甲流疫苗,并在甲流大規(guī)模暴發(fā)前上市使用,實現(xiàn)了人類歷史上首次對流感大流行的成功干預(yù)。


2006年8月禽流感國際會議,侯云德與外國專家交流

回顧我國傳染病防治領(lǐng)域的重大事件,2003年發(fā)生的SARS事件是繞不開的話題。事實上,也正是SARS之痛,促使我國重大傳染病防控體系發(fā)生了重大的轉(zhuǎn)變。自2008年擔任“傳染病防治”重大專項技術(shù)總師以來,侯云德領(lǐng)導(dǎo)專家組設(shè)計了我國應(yīng)對重大突發(fā)疫情的總體科技規(guī)劃,并進行了任務(wù)部署。

2015年盛夏,當電視臺記者走進侯云德家里時,他正在十多平米的書房里工作,對著電腦起草“傳染病防治”重大專項“十三五”規(guī)劃。悶熱的天氣,外面的嘈雜,似乎全然和他沒有關(guān)系。

在侯云德的主導(dǎo)下,經(jīng)過近十年的科技攻關(guān),目前我國已建立覆蓋到省市級的“應(yīng)對新發(fā)突發(fā)傳染病的綜合防控實驗室網(wǎng)絡(luò)體系”,可以在72小時內(nèi)鑒定約300余種已知病原以及未知病原的檢測和篩查。

發(fā)現(xiàn)仙臺病毒新特性一戰(zhàn)成名

時光回溯到1958年,29歲的侯云德風華正茂,是前蘇聯(lián)醫(yī)學科學院伊凡諾夫斯基病毒學研究所的一名留學生。他在導(dǎo)師戈爾布諾娃教授的指導(dǎo)下,研究副流感病毒,攻讀副博士學位。


與導(dǎo)師戈爾布諾娃合影


博士學位證書

莫斯科市中心的克里姆林宮、環(huán)繞的紅墻,以及貫穿整個城市的地鐵,給初來乍到的侯云德留下了深刻的印象。而他停留最多的地方,除了實驗室,便是圖書室。

“當時學細菌的人比較多,而病毒學是新興專業(yè),是國際上的前沿學科,國內(nèi)也還沒有專門的病毒所,只是在微生物系里設(shè)有病毒室。另外,相對于細菌而言,病毒更難控制。”侯云德回憶道。

幾乎每天都是最晚離開研究所的侯云德,留學前蘇聯(lián)期間發(fā)表了17篇學術(shù)論文,引起了前蘇聯(lián)《病毒學雜志》編輯的“特別關(guān)注”。更重要的是,他在仙臺病毒研究上有了開創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。

當時研究所里發(fā)生了一件奇怪的事情,動物房里的小白鼠一下子全死光了,而原因不明。查找“真兇”的重擔落在了侯云德身上。導(dǎo)致小白鼠死亡的病原微生物是細菌還是病毒?如果是病毒,會是幾百種病毒中的哪一個?

通過層層抽絲剝繭,侯云德將仙臺病毒列為重點懷疑對象。幸運的是,后來他成功地在小白鼠來源的細胞里分離出了仙臺病毒。不止于此,通過深入研究,他還首次證明仙臺病毒對人有致病性,發(fā)現(xiàn)了仙臺病毒可使單層細胞發(fā)生融合的現(xiàn)象,并闡明了機理。

仙臺病毒是乙型副流感病毒的一種,最早在日本仙臺一實驗室里分離出來,故而得名。1958年日本學者岡田發(fā)現(xiàn)仙臺病毒具有觸發(fā)動物細胞融合的效應(yīng)。幾乎是同期,侯云德在1961年有了同樣的發(fā)現(xiàn),并闡明了機理。

“侯先生的發(fā)現(xiàn)是國際上同時期關(guān)于細胞融合研究的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)之一。在那個年代,信息溝通不暢,科學家們對于外國學者同期的工作其實是不太了解的。”武桂珍表示。

當我們把時間線再拉長一點會看到,正是基于細胞融合技術(shù)的研究基礎(chǔ),英國科學家Milstein和Kohler在1975年發(fā)明了單克隆抗體制備技術(shù),并由此獲得1984年諾貝爾醫(yī)學獎。目前單克隆抗體技術(shù)廣泛應(yīng)用在疾病診斷、治療等領(lǐng)域,比如可以利用它研制針對癌細胞的靶向藥物。

在武桂珍看來,劃時代的技術(shù)或發(fā)現(xiàn)并不是無緣無故產(chǎn)生的,如果能在其誕生的進程中起到基礎(chǔ)性的奠基石作用也是很了不起的。“要在平凡的工作中努力做出不平凡的成就,在這方面,侯先生無疑是我們的榜樣!”


仙臺病毒著作

仙臺病毒可導(dǎo)致單層細胞融合的發(fā)現(xiàn)是侯云德副博士畢業(yè)論文內(nèi)容之一。鑒于論文的學術(shù)成就,前蘇聯(lián)高等教育部破例直接授予他博士學位,這在伊凡諾夫斯基病毒學研究所是前所未有的大新聞。按照當時蘇聯(lián)慣例,副博士畢業(yè)后工作6年才能申請博士學位。

文革期間科研不輟發(fā)現(xiàn)黃芪抗病毒機理

從蘇聯(lián)學成歸來后,侯云德著手開始呼吸道病毒感染病原學的研究。

所謂病原學,是指研究疾病形成的原因。在“緝拿”致病元兇的路上,侯云德很快便有所斬獲。

在一年多的時間里,他在國內(nèi)首次分離出I、Ⅱ、IV型三種副流感病毒,首先發(fā)現(xiàn)了 I 型副流感病毒存在著廣泛的變異性,闡明了1962~1964年間北京地區(qū)呼吸道主要病毒的流行情況。

即使在文革期間,面臨重重困難,侯云德也竭盡所能地堅持科研工作。“他帶領(lǐng)吳淑華等同事,對包括黃芪在內(nèi)的幾十種中藥展開研究,分析它們是否具有防治副流感病毒的功效。”武桂珍說道。

從尋找致病原,到研究黃芪功效,看上去有些跨界。其實,這也反映了侯云德內(nèi)心深處治病救人的初衷。早在幼年時,受大哥的影響,他就立志學醫(yī),還要成為名醫(yī)。另一個哥哥曾因患傳染病罹世的往事,也是他心頭難忘的痛。

侯云德覺得病原學研究固然不可缺少,它能闡明疾病的原因,但認識世界的目的還在于改造世界,因此,探尋殺滅或擬制病毒復(fù)制的濟世良方,也是一個不容回避的問題。

古方“玉屏風散”通常用來治療上呼吸道感染,其主藥是黃芪。這便是侯云德鎖定黃芪的起源。大量試驗表明,黃芪對副流感病毒感染有明顯的防治作用。隨著研究的深入,黃芪的作用機理也逐漸浮出水面:它可以誘生干擾素,促進干擾素的抗病毒活性,有輕微抑制仙臺病毒等復(fù)制的作用。

干擾素是正常人體細胞分泌的一類低分子蛋白質(zhì),具有抗病毒、抑制細胞增殖、調(diào)節(jié)免疫及抗腫瘤作用,可以通俗地理解為“病毒殺手”。黃芪主要通過誘生干擾素等,提高機體防御能力,對抗呼吸道病毒感染。

在闡明黃芪抗病毒感染機理的同時,侯云德敏銳地意識到,人體自身的干擾素可能成為一種有效的抗病毒藥物。1976年,他帶領(lǐng)團隊在國內(nèi)首次研制成功了臨床級人白細胞干擾素,將技術(shù)推廣到北京、四川等地。隨后,人白細胞干擾素得以批量生產(chǎn),用于臨床。

研制成功國內(nèi)首個基因干擾素藥物

在科研領(lǐng)域,載入史冊的向來只有第一,沒有第二。

然而,文革十年浩劫,使得我國當時生物科技水平與發(fā)達國家相比有著明顯差距。在追趕的過程中,侯云德一直強調(diào)“me too,me better”:盡管我們處于跟蹤的位置,但要做出比領(lǐng)先者更好的科研成果。

人白細胞干擾素用人血制備而成,耗費8000毫升血才能制備1毫克干擾素。產(chǎn)量低、價格貴,導(dǎo)致它難以廣泛應(yīng)用。能否建立一個生物醫(yī)藥“工廠”,大批量地生產(chǎn)干擾素呢?

1977 年,美國應(yīng)用基因工程技術(shù)生產(chǎn)生長激素釋放因子獲得成功。這一突破使侯云德看到希望。他設(shè)想,如果將干擾素基因?qū)氲郊毦腥ィ褂眠@種繁衍極快的細菌作為“工廠”來生產(chǎn)干擾素,將會大幅度提高產(chǎn)量并降低價格。

理想美好,現(xiàn)實骨感。上世紀70年代,基因工程技術(shù)在國外剛剛嶄露頭角,對國內(nèi)研究者來說,只是在文獻中有所了解。

于是侯云德和同事們查找文獻,邊學邊干,摸索著起步。他們采用特殊病毒誘生的技術(shù),從上萬毫升人血白細胞中,提取了干擾素的信使核糖核酸(mRNA)。mRNA承載著干擾素的遺傳密碼。

提取之后,要對核糖核酸進行“破譯”。文獻顯示,國外用的是非洲爪蟾蜍的卵母細胞來進行實驗,但國內(nèi)卻沒有這種動物,也沒有進口經(jīng)費,侯云德和同事們只好尋找其他動物卵母細胞來代替。

最終,北京水產(chǎn)養(yǎng)殖場的非洲鯽魚成為“救命稻草”。他們用鯽魚卵母細胞作為替代,采用微量注射法獲得了成功,闖出了核糖核酸轉(zhuǎn)譯的一條新途徑。后來,這一方法被寫入了1981年出版的國際權(quán)威性書籍《酶學方法》中。

紙上得來終覺淺。為更好地掌握基因工程技術(shù),侯云德利用去美國、加拿大等地開會、考察的機會,親自到實驗室做實驗,回國后又根據(jù)國內(nèi)的條件加以改進或創(chuàng)新。“利用到國外出差的機會,我還帶回一些當時急需的試劑和設(shè)備,解了燃眉之急。”侯云德說道。

在各種“因陋就簡”中,中國的基因工程技術(shù)漸漸開始有了雛形,病毒學研究邁入了分子時代。1982年夏天,侯云德團隊首次克隆出人α1b 型干擾素基因。隨后,他們成功研發(fā)出國際上獨創(chuàng)的國家 I 類新藥產(chǎn)品——重組α1b 型干擾素。

“盡管和國外同類成果相比,我們晚了一點,但我們研制的干擾素是由中國人基因研制而成,更適應(yīng)國人體質(zhì),同時副作用更小、治療病種更多。”侯云德自豪地說道。“me too,me better”,他和團隊做到了!

連任三屆863計劃首席專家為生物技術(shù)發(fā)展謀篇布局

26年前,在侯云德辦公室發(fā)生的一幕,令北京三元基因藥業(yè)股份有限公司總經(jīng)理程永慶至今難忘。


侯云德與程永慶

侯云德打開自己的抽屜,里面滿滿的都是各種各樣的科研論文、獲獎證書。他對程永慶說道,特別希望這些科研成果能早點變成藥品,讓老百姓,特別是廣大農(nóng)村的農(nóng)民都能用得上。

當時,許多高科技藥物是進口藥,價格十分昂貴。在侯云德的極力倡導(dǎo)下,三元基因藥業(yè)在病毒所地下室成立了,當時侯云德是公司首任董事長,程永慶是公司總經(jīng)理。

“在樓上的重點實驗室完成小試的基因藥物,很快拿到地下室的三元進行中試,加速了成果的產(chǎn)業(yè)化。”程永慶回憶道。

據(jù)統(tǒng)計,侯云德團隊研制的8種基因工程藥物已轉(zhuǎn)讓十余家國內(nèi)企業(yè),大幅降低了相關(guān)藥品價格,使上千萬患者得到救治,產(chǎn)生了數(shù)十億人民幣的經(jīng)濟效益,對我國改革開放初期的生物醫(yī)藥科技成果轉(zhuǎn)化具有重要的指導(dǎo)意義。

“重組α1b 型干擾素是我國第一個基因工程創(chuàng)新藥物,它的問世實現(xiàn)了我國基因工程藥物從無到有的突破。侯先生是中國生物技術(shù)重要開拓者之一。”中國疾控中心主任高福評價道。

如果說基因工程藥物創(chuàng)新是點上的突破,那么,從1986年到1997年,侯云德連任三屆國家863計劃生物技術(shù)領(lǐng)域首席專家,從戰(zhàn)略層面上對我國生物技術(shù)發(fā)展進行了頂層設(shè)計。他個人也實現(xiàn)了從杰出科學家到戰(zhàn)略科學家的角色轉(zhuǎn)變。


中國預(yù)防醫(yī)學科學院1987年工作會議

1986年3月,面對世界高技術(shù)蓬勃發(fā)展、國際競爭日趨激烈的嚴峻挑戰(zhàn),在王大珩、王淦昌、楊嘉墀和陳芳允四位科學家提出的“關(guān)于跟蹤研究外國戰(zhàn)略性高技術(shù)發(fā)展的建議”和朱光亞極力倡導(dǎo)下,我國啟動實施了“高技術(shù)研究發(fā)展計劃(863計劃)”。

在國家“863”計劃列出的7大研究領(lǐng)域中,生物技術(shù)居于首位,其重要性可見一斑。既是戰(zhàn)略決策者,也是戰(zhàn)術(shù)實施者的侯云德,聯(lián)合全國生物技術(shù)領(lǐng)域的專家,出色完成了多項前沿高技術(shù)研究任務(wù)。

十年間,我國在基因工程疫苗、基因工程藥物等5大領(lǐng)域取得了巨大成就,我國生物技術(shù)研發(fā)機構(gòu)成十數(shù)倍增加,18種基因工程藥物上市,生物技術(shù)產(chǎn)品銷售額增加了100余倍。“侯先生為我國生物醫(yī)藥技術(shù)原始創(chuàng)新、成果轉(zhuǎn)化,以及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的整體水平步入國際先進行列做出了巨大貢獻。”武桂珍指出。

甘為人梯不遺余力提攜后學

去年年初,侯云德在和病毒病所研究員段招軍的一次聊天中提到,因為眼睛的緣故,不能長時間看電腦屏幕,決定“不再學習了”。

段招軍明白,侯老師所說的“不再學習”指的是不再編寫《生物新藥開發(fā)最新國際信息》了。

“一方面,感傷于老師的‘英雄遲暮’,而更多的則是由衷的敬佩。從2001年開始,《生物信息》至少兩周一期,每期萬字左右,都是候老師一個個字敲出來的,再發(fā)給大家學習。”段招軍說道。

作為“孫子輩”的學生,段招軍在侯云德的言傳身教中獲益良多。他認為,《生物信息》一方面是寫給大家看的,同時也是侯云德驅(qū)動自我學習的一種方式。一輩子都要站在知識和技術(shù)前沿的侯云德,深恐稍不學習就落后了。

比段招軍年長一輪的中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所所長金奇是侯云德“兒子輩”的學生。每天下班后,侯云德會召集學生來辦公室聊天,和大家分享國際研究最新熱點和趨勢。“當時年輕,沒有領(lǐng)會老師的深意,現(xiàn)在回想來覺得特別幸福”。

畢業(yè)生論文答辯會與學生合影

令金奇印象深刻的是,侯云德大膽培養(yǎng)年輕人,總是把課題組的年輕同志推到科研的第一線。“在做痢疾基因測序過程中,從立項到協(xié)調(diào)各種資源,侯先生不遺余力地幫助我們,70多歲的老人乘坐汽車,來回近千公里的奔波。最終在侯先生的領(lǐng)導(dǎo)下,我們在激烈的國際競爭中率先發(fā)布了痢疾全基因組序列成果。

當被問起有什么愛好的時候,侯云德一臉茫然地轉(zhuǎn)頭問身邊的工作人員:“我有什么愛好嗎?”繁忙工作之余,他的業(yè)余時間大多用來著書立作了。其中,最常被提起的,是他在1989年獨自完成的一部一百余萬字的專著《分子病毒學》。

“當年,我們將這本書視為分子病毒學的‘圣經(jīng)’,在它的指引下,許多年輕人步入了分子病毒學研究領(lǐng)域。”侯云德的同事、病毒病所原所長李德新說道。

其實,老先生也不是完全沒有愛好。學生們回憶道,一有空閑,侯先生會親自下廚,做些偏甜口味的家鄉(xiāng)飯菜。“先生偶而也會看看電視劇,他還和我們聊過前幾年熱播的甄嬛傳。”段招軍說道。

來源:科技日報

(原標題:國家最高科技獎得主侯云德:鑄就重大傳染病防控之“盾”) 

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