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最近幾年，抗腫瘤領域最熱門的治療靶點當屬PD-1相關靶點，國內外各大藥企紛紛在該領域布局。當前，全球已有近20款PD-1/L1抗體藥物獲批上市，還有百余項相關藥物正處于臨床研究中。

在國內，隨著生物技術水平和醫(yī)藥創(chuàng)新能力的大幅提升，本土藥企在PD-1抗體藥物的研發(fā)中表現(xiàn)突出，多款具有完全自主知識產權的國產PD-1抗體藥物已獲批上市。在此過程中，國產PD-1抗體藥物通過結構創(chuàng)新使得核心專利站穩(wěn)腳跟，這也標志著國內抗體類生物藥已趕上國際潮流。

國產PD-1抗體藥崛起

“PD-1”的專業(yè)名稱為“程序性死亡受體1”，是一種重要的免疫抑制分子。PD-1和其配體PD-L1結合后能夠產生免疫抑制效應，這一效應允許腫瘤細胞逃逸，從而導致腫瘤的發(fā)生及轉移等?；赑D-1在體內的作用機制，科學家們研究發(fā)現(xiàn)：由于大多數(shù)癌細胞表面都帶有PD-L1，PD-1和PD-L1形成的信號通路控制著免疫細胞識別癌細胞的能力；阻斷PD-1與其配體的相互作用，可能使機體自身的免疫細胞恢復抗腫瘤免疫應答能力，活化后的免疫細胞能夠進攻和消滅腫瘤細胞——這就是腫瘤免疫療法。該療法在2011年獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

由于PD-1抗體可以通過“腫瘤免疫”的機制治療癌癥，而大多數(shù)癌細胞表面都會表達PD-L1，這就意味著，PD-1/PD-L1抗體能夠治療多種不同的癌癥。相比其它傳統(tǒng)藥物僅能針對性治療一種或少數(shù)幾種癌癥，PD-1抗體藥物對于腫瘤細胞具有廣譜性，其副作用也遠低于傳統(tǒng)化療等治療手段。也因此，PD-1成為近年來全球最熱門的腫瘤免疫療法靶點之一，這也是國內外藥企競相開展PD-1抗體藥物研發(fā)和專利布局的重要原因。

截至2022年7月底，我國已上市14個PD-1/L1抗體藥，包括4款進口藥品，即百時美施貴寶的納武利尤單抗（O藥）、默沙東的帕博利珠單抗（K藥）、羅氏的阿替利珠單抗（T藥）和阿斯利康的度伐利尤單抗（I藥），以及10款國產藥品，即特普瑞利單抗、信迪利單抗、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗以及新近上市的普特利單抗等，此外還有上百個處于臨床研究中的產品，足見這一治療靶點的“吸睛力”和“吸金力”。

從PD-1抗體研究領域的主要專利申請人可以看出，排名靠前的主要是一些國際知名企業(yè)，比如羅氏、百時美施貴寶等，國內擁有上市及在研藥物的企業(yè)也在該領域布局了相當數(shù)量的專利。

國產PD-1抗體藥物能夠在短時間內迅速在國外巨頭產品云集的情況下上市并進入醫(yī)保目錄，不僅依賴其自身技術實力的進階，也得益于國家實施“重大新藥創(chuàng)制”專項對抗癌藥等重大疾病治療藥物研發(fā)的支持。這些產品的研發(fā)主體也代表了近年來崛起的中國創(chuàng)新藥力量。

其中，不少國產PD-1抗體藥物已經(jīng)以較低的價格進入醫(yī)保目錄，讓患者的經(jīng)濟壓力明顯減輕，擴大了藥物可及性，惠及民生。同時，對創(chuàng)新藥企而言，進入醫(yī)保目錄也意味著能夠快速保障產品的市場銷量及占有率。

國內創(chuàng)新主體已掌握自有抗體核心專利

從抗體藥結合治療靶點的位置來看，最先上市的百時美施貴寶的O藥結合PD-1靶點的N端Loop區(qū)（PD-1靶點的一段功能性結構域），從而發(fā)揮治療作用；第二個上市的默沙東的K藥則結合PD-1靶點的C’D的 Loop區(qū)。K藥在O藥之后研發(fā)，通過結合位置的不同，很好地避開了在前的專利和技術壁壘，同時實現(xiàn)了不同的臨床效果。

而國內第一個上市的特普瑞利單抗，則針對PD-1靶點的FG的Loop區(qū)，也是通過結合不同的位置實現(xiàn)了不同的藥物效果。信迪利單抗、卡瑞利珠單抗等對比O藥、K藥，也顯示出不同的PD-1結合位置。

也就是說，在抗體結構設計上，各個已上市的PD-1抗體藥物均從結合位置的角度進行了不同的選擇，國內藥企同樣也掌握了這種抗體設計技術。各家企業(yè)通過不同結構的抗體形成了不同的專利保護范圍，在核心專利上站穩(wěn)了腳跟，在療效上也依賴于抗體自身特性?？梢?，對于抗體新藥研發(fā)而言，結構創(chuàng)新是重要的一環(huán)，也是奠定藥物臨床效果的重要基礎。

相關平臺技術有待進一步突破

本土生物創(chuàng)新藥企在緊跟國外技術和市場的情況下，已經(jīng)斬獲了多個上市產品，而且在抗體藥物結構改進的技術和專利布局中也具備了一定的實力和優(yōu)勢。然而，國產抗體藥物的研發(fā)和生產中依然存在一些技術難點需要突破。

在抗體藥物工業(yè)化生產中，宿主細胞選擇、表達載體構建、轉染方法、篩選技術、細胞培養(yǎng)工藝技術方法、最后選定細胞株的標準，以及單抗藥物CHO細胞株開發(fā)和培養(yǎng)工藝等，關系到整個抗體藥物的質量及療效，且對于抗體后續(xù)放大生產起到關鍵作用。

分析專利信息可以發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體專利中宿主細胞、檢測手段、檢測方法、培養(yǎng)基以及培養(yǎng)方法基本上掌握在國外創(chuàng)新主體手中，這些技術是保證抗體生產質量和效率的關鍵技術手段，國內企業(yè)在這些技術上專利布局相對不足。因此，在PD-1抗體結構設計已經(jīng)不是技術瓶頸的情況下，大力發(fā)展平臺技術，跨越專利壁壘，提高PD-1抗體市場估值和專利價值，是國內企業(yè)下一步攻關的重點和難點。

如前所述，這些抗體藥物制備生產工藝中涉及的技術，對于所有抗體藥物而言是通用的，因此業(yè)內稱之為平臺技術。其中一些技術形成了抗體藥物研發(fā)領域的基礎性專利，另外一些則以技術秘密的形式進行了保護。如抗體基因工程設計以及細胞培養(yǎng)，這類技術突破性小，可專利程度不高，但它們又是抗體藥物發(fā)展的創(chuàng)新性平臺技術，對抗體的質量和產量起決定作用，且具備一定的技術壟斷性。

但是，在專利考量上，并不是所有平臺技術都必須通過專利進行保護，而是需要創(chuàng)新主體根據(jù)平臺技術的創(chuàng)新高度和通用性程度來決定平臺技術的可專利性以及專利保護范圍。這就要求創(chuàng)新主體在研發(fā)中應充分擴大平臺技術的適用范圍，增加其可變性，使其能夠在技術方案的概括性上得到充分的實證驗證。而一旦形成可專利的平臺專利，其技術的通用性決定其將在行業(yè)內形成一定壟斷，專利的含金量將大大提高。對技術細節(jié)無法上位概括的核心技術，則可以通過技術秘密進行保護。

在當前PD-1抗體藥物研發(fā)競爭日趨白熱化的情況下，雖然國內外基礎研究的差距在短期內很難追平，但是基于近年來國內藥企在創(chuàng)新藥物研發(fā)上的積極表現(xiàn)，特別是在新冠肺炎疫情期間國內醫(yī)藥產業(yè)逆流而上，在疫苗和藥物的研發(fā)和產業(yè)化方面均取得了可圈可點的成績，可以預見，未來中國新藥研發(fā)必將大有可為。

（來源：中國醫(yī)藥報）